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清华珠三角研究院联合赛业生物：寻找颠覆性技术，着力解决基因治疗技术瓶颈|观点

2023-04-20 20:04:09 来源：科技日报

科技日报记者叶青

【资料图】

“这项技术从3个层面实现了‘颠覆性’，即文库容量从有限到无限；数据挖掘从有限到无限；筛选次数从多次到一次。”清华珠三角研究院人工智能创新中心（下称“人工智能创新中心”）主任、赛业生物董事长韩蓝青介绍。今年2月，在科技部主办的全国颠覆性技术创新大赛总决赛上，由清华珠三角研究院与赛业生物科技有限公司（下称“赛业生物”）联合开发的“人工智能（AI）辅助基因治疗递送载体腺相关病毒（AAV）衣壳蛋白筛选技术”脱颖而出，荣获总决赛优胜奖。

2017年，清华珠三角研究院与赛业生物联合共建人工智能创新中心。利用AI技术对AAV衣壳蛋白的设计与筛选，正是该中心的成果之一。这项技术有利于保障目的基因递送至人体内的安全性和有效性，这也是解决基因治疗行业技术瓶颈的重要途径之一。

清华珠三角研究院与赛业生物联合共建人工智能创新中心。受访单位供图

天文数字里找到“最优解”

“作为基因治疗领域里应用最广泛的载体，AAV却存在诸多局限性，因而大家都在尝试寻找更好的AAV突变体。定向进化技术正致力于攻克此难题。”韩蓝青介绍。

通俗来讲，定向进化技术意味着让“进化论”在实验室的试管里极速上演，再通过人为施加的“压力”，让基因的突变过程朝着对人类研究有益的方向发展。

举例而言，传染性病毒往往有进化分支在不断地产生。自然界中，此过程发展得较为缓慢，科学家们需要借助定向突变技术“加速”病毒的进化，以提前寻找应对策略和治疗药物。

用定向进化技术寻找AAV的突变体，就类似这一过程——让基因递送载体在一两年乃至几个月内，进化成一个人们需要的突变体。

“该技术的局限性，源自突变具有的无限可能，我们怎样从中选出一种有益的结果呢？”韩蓝青说，动植物在进化时，非常重要的步骤就是突变。但是，大部分突变对于生命体是有害的，出现有益的进化是极小概率事件。所以，科学家们在实验室里开展定向进化时，就要攻克很多难题。

清华珠三角研究院携手赛业生物，将AI技术与生物技术交叉融合，大大提升了定向进化的效率。

AI起到的作用，就是能够引入大量的突变。“假如我们对一个蛋白质序列进行突变，将每一种可能性都考虑到的‘饱和突变’，往往是一个天文数字，利用常规的物理手段是没有办法实现的。”韩蓝青介绍，这就需要用到AI模型，让现实世界中生命体里发生的“碳基进化”，转移到虚拟世界中基于电脑芯片模拟的“硅基进化”。

韩蓝青的团队曾依托超算服务器，经过一整夜迭代完成了基因的40次进化。正是在那一次，他们找到了最佳AAV序列。“有了AI辅助，我们可以在一个超大的可能性空间里去寻找最优解。”韩蓝青表示。

“跨界”成果得益创新生态